Глутоксим у комплексній терапії туберкульозу

В условиях развившейся в России за последние годы эпидемии туберкулеза резко изменились течение туберкулезной инфекции, структура клинических форм. Возросла частота диссеминированных процессов, инфильтративно-казеозных и казеозных пневмоний, протекающих на фоне снижения резистентности организма человека с формированием иммунодефицитных состояний. До 70% участились случаи прогрессирующего течения туберкулеза с острым началом и массивным бактериовыделением. Проблемой в клинике туберкулеза явилось резкое увеличение числа больных с лекарственной устойчивостью микобактерий — от 18 до 60%. В связи с этим возникает необходимость в назначении комбинаций из 4−5-6 противотуберкулезных препаратов, что нередко приводит к возникновению нежелательных явлений.

В этих условиях принципиально важным является поиск новых подходов к лечению туберкулезной инфекции, создание новых лекарственных средств, усиливающих эффективность комплексной терапии туберкулеза, особенно его резистентных форм, и защищающих организм от токсического действия противотуберкулезных препаратов. К таким препаратам относится ГлутоксимТ, выпускаемый ЗАО «ФАРМА ВАМ» (г. Москва, Россия). Препарат создан специалистами ЗАО «ВАМ» (Россия, Санкт-Петербург).

Глутоксим представляет собой бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевую соль. Относится к новому классу лекарственных средств — тиопоэтинам, которые модулируют внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствуют инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза и повышению активности тканевых макрофагов.

Глутоксим разрешен к медицинскому применению как средство профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, в том числе при туберкулезе; как гепатопротекторное средство при острых и хронических вирусных гепатитах (В и С).

Решением Фармакологического комитета Минздрава России от 28.11.02 препарат Глутоксим разрешен к применению при туберкулезе по следующим показаниям: · .

— в составе комплексной противотуберкулезной терапии тяжелых, распространенных форм туберкулеза всех локализаций, в том числе, при наличии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза; · .

— для профилактики обострений хронического гепатита у больных туберкулезом на фоне противотуберкулезной терапии; · .

— для лечения токсических осложнений противотуберкулезной терапии.

Противопоказания к применению Глутоксима индивидуальная непереносимость; беременность; период лактации.

Материально-техническое обеспечение метода.

Стандартное оборудование учреждений противотуберкулезной службы. Предлагаемая технология лечения включает использование лекарственных средств, зарегистрированных в России.

Таблица 1. Лекарственные средства.

Описание метода.

Курс лечения Глутоксимом составил 52 дня (всего 104 дозы). Препарат вводился 2 раза в день, утром и вечером, внутривенно и внутримышечно по 1 мл 3% раствора. Возможно однократное введение препарата в дозе 60 мг/сут. Одновременно с Глутоксимом назначались противотуберкулезные препараты (ПТП): изониазид, максаквин, пиразинамид, этамбутол, протионамид, канамицин или вместо максаквина — рифабутин. Выбор ПТП зависел от характера туберкулезного процесса, наличия лекарственной резистентности.

Дополнительно назначались витамин В6, аллохол, препараты фолиевой и глутаминовой кислот.

Инъекции Глутоксима начинали у большинства больных через 2 недели после верификации диагноза туберкулеза или сразу же после обострения вирусного гепатита, или при появлении симптомов медикаментозного поражения печени.

Введение

препарата Глутоксим ежедневно регистрировалось в процедурном журнале и в индивидуальном листке назначений.

График обследования: клинический осмотр (ежедневный); · рентгенологическое обследование (до начала и через 2 и 4 месяца); · выявление микобактерий туберкулеза методом люминисцентной микроскопии и посева (до лечения и ежемесячно); · определение чувствительности микобактерий туберкулеза (МБТ) к лекарственным препаратам; · лабораторные исследования: анализ крови, мочи, пигментная, ферментативная функции печени, свертывающая система крови, определение уровня мочевины, креатинина и глюкозы в сыворотке крови (до начала лечения и ежемесячно);электрокардиограмма; бронхоскопия по показаниям.

Критерии оценки эффективности лечения (клинические, бактериологические и рентгенологические).

динамика уменьшения туберкулезной интоксикации; сроки негативации мокроты; · сроки рассасывания инфильтративных изменений и очагов диссеминации, уменьшения в размерах или закрытия полостей распада; неосложненное течение послеоперационного периода; учет переносимости Глутоксима и ПТП, назначаемых одновременно с ним.

Проанализированы результаты лечения 76 больных туберкулезом легких.

Лечение Глутоксимом на фоне ПТП проведено 46 больным. Из 46 пациентов 12 были подготовлены и успешно оперированы. В послеоперационном периоде они продолжали получать Глутоксим еще 12 дней. Группу сравнения составили 30 больных, получавших только ПТП.

туберкулез лечение глутоксим Экспериментальное обоснование использования Глутоксима в комплексной терапии туберкулеза.

Оценка потенцирующего антимикробного действия основных противотуберкулезных препаратов Глутоксимом проведена на культуре ткани легкого мыши. Количественные показатели роста микроколоний лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза (ЛР МБТ) к рифампицину и изониазиду представлены в табл.2.

Таблица 2. Влияние Глутоксима на рост микроколоний МБТ, устойчивых к изониазиду и рифампицину, в культуре ткани легкого мышей

Из таблицы 2 видно, что при использовании только Глутоксима в концентрации 1 мкг/мл во внутриклеточной зоне (ВНУ) роста МБТ было достоверно меньше, чем за ее пределами (ВНЕ). В контрольных камерах число микроколоний МБТ в пределах клеточного массива статистически не отличалось от такового за его пределами.

В контрольных камерах большинство клеточных элементов потеряло признаки жизнеспособности: макрофаги были неподвижны, не образовывали псевдоподий, в их цитоплазме определялись крупные бесформенные включения. В камерах с Глутоксимом также наблюдались признаки деградации клеточных элементов, однако они не были столь выраженными. Сохранялась некоторая подвижность макрофагов, цитоплазма их представлялась более структурной, образовывались псевдоподии.

Таким образом, Глутоксим в отсутствии противотуберкулезных препаратов способствовал более эффективному фагоцитозу МБТ в среде клеточной культуры легочной ткани и уменьшал повреждаемость клеточных элементов, обусловленную инфекцией.

Таблица 3. Влияние Глутоксима на рост микроколоний ЛР МБТ в присутствии изониазида и рифампицина.

Исходя из результатов исследования, Глутоксим оказывает существенное влияние на снижение роста ЛР МБТ в клеточной среде в присутствии изониазида и рифампицина. Количество микроколоний во внутриклеточной среде в 7 раз меньше при сочетании Глутоксима с изониазидом и в 5 раз — при сочетании его с рифампицином.

При сопоставлении этих данных с данными, полученными в первой серии эксперимента, выявляется усиление Глутоксимом противотуберкулезной активности рифампицина и особенно изониазида. Это связано со значительным ослаблением жизнеспособности ЛР МБТ при активации фагоцитарной способности макрофагов.

Характерным было полное сохранение жизнеспособности клеточных элементов легочной ткани при сочетании Глутоксима с изониазидом или рифампицином. В контрольных камерах без введения ПТП, с одним изониазидом или одним рифампицином клеточные элементы подвергались значительной деградации и были нежизнеспособными. Отмечался пророст «кос» МБТ из макрофагов. За пределами клеточного массива во всех случаях наблюдался обильный рост микроколоний ЛР МБТ.

С учетом этого опыта была проведена сравнительная оценка действия комбинации Глутоксима с ПТП второго ряда (циклосерин, рифабутин, протионамид) в культуре легочной ткани мышей. Данные обобщены в табл 4.

Таблица 4. Влияние противотуберкулезных препаратов второй линии в сочетании с Глутоксимом и без него на рост ЛР МБТ в культуре легочной ткани мышей

Исходя из результатов исследования было доказано, что при сочетании препарата Глутоксим с циклосерином и рифамбутином в 3 раза, а при сочетании Глутоксима с циклосерином и протионамидом в 5 раз уменьшается внутриклеточный рост ЛР МБТ в культуре легочной ткани, по сравнению с таковыми при отсутствии Глутоксима. По результатам исследований были сделаны следующие выводы: · .

— Присоединение Глутоксима к сочетаниям ПТП первоого ряда (изониазид и рифампицин) приводит к достоверному уменьшению внутриклеточного роста ЛР МБТ в культуре легочной ткани, по сравнению с таковыми при отсутствии Глутоксима — в 7 и в 5 раз соответственно; · .

— Глутоксим при его сочетании с ПТП второго ряда приводит к достоверному уменьшению внутриклеточного роста ЛР МБТ в культуре легочной ткани, по сравнению с таковыми при отсутствии Глутоксима — в 3 и 5 раз соответственно; · .

— Глутоксим в сочетании с противотуберкулезными препаратами первого и второго ряда способствует сохранению жизнеспособности и функциональной активности клеточных элементов легочной ткани.

Эффективность использования метода.

Клиническая характеристика пациентов в изучаемых группах представлена в табл. 5−8.

Таблица 5. Клиническая характеристика больных туберкулезом в группах наблюдения.

Таблица 6. Частота туберкулезной интоксикации у больных в наблюдаемых группах.

Таблица 7. Формы туберкулеза легких у больных в наблюдаемых группах.

Таблица 8. Распространенность туберкулезного процесса в легких группах.

Как видно из табл. 5 — 8 больные основной группы и группы сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, характеру туберкулезного процесса.

Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, кашель, хрипы в легких, изменения гемограммы, дефицит веса, нарушение менструального цикла, снижение потенции, депрессивное состояние) наблюдалась у 43 из 46 больных основной и у 26 из 30 группы сравнения (табл. 6).

Динамика исчезновения симптомов интоксикации в основной и контрольных группах представлена в таблице 9.

Таблица 9. Динамика исчезновения симптомов интоксикации в группах наблюдения.

Как видно из табл. 9, в первые два месяца лечения у больных основной группы туберкулезная интоксикация исчезла в 79,0% случаев, в группе сравнения в течение этого же срока — в 57,7%.

При лечении Глутоксимом у больных за более короткий срок, по сравнению с пациентами группы сравнения, наблюдалась нормализация температуры тела, исчезновение кашля и хрипов в легких, нормализация показателей периферической крови, восстановление гормональных нарушений, восстановление потенции и значительное уменьшение проявлений депрессии. В первые два месяца у больных основной группы отмечалась значительная прибавка в весе (в среднем на 10,2 кг), в группе сравнения — на 4,7 кг.

В таблице 10 представлена частота и сроки прекращения бактериовыделения в группах наблюдения.

Таблица 10. Частота и сроки прекращения бактериовыделения в группах наблюдения.

Сроки и частота негативации мокроты у больных, выделяющих чувствительные и, особенно, резистентные к ПТП микобактерии туберкулеза, были значительно короче в группе пациентов, получающих Глутоксим.

При рентгенологическом исследовании через 2 месяца у больных, получавших Глутоксим, по сравнению с пациентами группы сравнения, наблюдалось выраженное рассасывание инфильтративных изменений в легких, перифокальной и перикавитарной инфильтрации, уменьшение размера очагов, частичная регрессия казеозно-пневмонических фокусов. Исчезновение или уменьшение симптомов интоксикации, стабилизация процесса в легких, достигнутая за относительно короткое время, дали основание направить на операцию 12 пациентов с фиброзно-кавернозным туберкулезом, множественными туберкулемами и казеозной пневмонией. Более продолжительное применение ПТП в этих случаях было мало результативным, так как во всех случаях имела место множественная лекарственная устойчивость МБТ. Послеоперационный период у этих больных протекал без осложнений.

Нежелательные явления На фоне лечения Глутоксимом у четырех больных повышалась температура тела до 37,1 — 37,9о. После отмены препарата на 1 — 2 дня температура нормализовалась. В последующие 3 дня Глутоксим назначали в половинной суточной дозе один раз в сутки. Температурная реакция не возобновлялась. Лечение Глутоксимом было продолжено. Ни у одного из 10 больных основной группы, страдающих хроническим гепатитом, не возникло обострения этого заболевания на фоне проводимой терапии ПТП. В то же время из 5 пациентов с хроническим гепатитом группы сравнения появление симптомов обострения заболевания печени имело место в трех случаях. У этих больных были отменены гепатотоксические препараты, проводилась дезинтоксикационная и симптоматическая терапия. В шести случаях курс лечения Глутоксимом назначали в связи с появлением медикаментозного гепатита и еще в шести у пациентов с развившейся лейкопенией медикаментозного генеза.

Исчезновение симптомов поражения печени и нормализация числа лейкоцитов достигалась через 14 — 21 день лечения Глутоксимом без отмены ПТП.

В контрольной группе при появлении симптомов медикаментозного поражения печени (2 чел.) и лейкопении (3 чел.) гепатотоксические препараты (рифампицин или микобутин) отменяли. Попытка возобновить терапию этими препаратами вызывало повторное появление гепатотоксических реакций и снижение числа лейкоцитов.

В группе пациентов, получавших Глутоксим отмечалась нормализация нарушенного менструального цикла (в шести случаях), восстановление потенции у пяти пациентов. Подобные гормональные нарушения у пацинтов контрольной группы сохранялись на протяжении всего периода интенсивной противотуберкулезной терапии.

Таким образом, открытое рандомизированное исследование применения препарата Глутоксим у больных с тяжелым распространенным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких продемонстрировало эффективность и хорошую переносимость препарата.

Включение Глутоксима в схемы лечения противотуберкулезными препаратами позволяет сократить сроки исчезновения симптомов туберкулезной интоксикации, сроки достижения негативации мокроты и обратного развития воспалительного процесса в легких, в более сжатые сроки подготовить больного к операции и предупредить послеоперационные осложнения.

Назначение Глутоксима предупреждает обострение хронического гепатита у больных туберкулезом, ликвидирует симптомы медикаментозного гепатита, лейкопению, нормализует менструальный цикл и повышает потенцию без отмены ПТП (патент на изобретение № 2 197 984 «Способ лечения различных форм туберкулеза легких, в том числе резистентных к противотуберкулезной химиотерапии»).

Использование Глутоксима в клинике туберкулеза перспективно, особенно у больных с тяжелым лекарственно — резистентным туберкулезом, с сопутствующим гепатитом вирусного и медикаментозного генеза.

Дозы и способ применения Глутоксима при туберкулезе.

В составе комплексной терапии туберкулеза Глутоксим применяют ежедневно в суточной дозе 60 мг (30 мг 2 раза в день) в течение 2 месяцев.

После перехода специфического воспаления в продуктивную фазу Глутоксим назначается внутримышечно 1−2 раза в день утром и вечером 3 раза в неделю в суточной дозе 10−20 мг, в течение 1−2 месяцев.