Вплив цисплатину на клітинний цикл та індукція апоптозу
У багатьох модельних системах in vitro показано, що лікарські протипухлинні препарати, до того числі й цисплатин, викликають підвищення експресії поверхневого рецептора Fas, що потребує синтезу білка de novo, а також його ліганда FasL. Алі на сьогодні вважається, що індукований проитипухлинними ліками апоптоз не є залежним від активації безпосередньо Fas-системи, оскільки вживання антагоністичних… Читати ще >
Вплив цисплатину на клітинний цикл та індукція апоптозу (реферат, курсова, диплом, контрольна)
Вплив цисплатину на клітинний цикл та індукція апоптозу
Відомо, що у багатьох модельних системах in vitro цисплатин не е фазоспецифічним протипухлинним препаратом. Пухлинні клітини у різних фазах клітинного циклу однаково чутливі до нього [15]. Алі дані деяких досліджень свідчать разом узяте таки у фазі G2/M клітини є более чутливими до дії цитостатика [16]. Низькі концентрації цисплатину у клітинах викликають уповільнене проходження S-фази й зупинку у G2/M-фазі клітинного циклу [17]. У залежності від концентрації препарату й, відповідно, пошкодження ДНК, клітина после G2/M-зупинки вступає в наступну фазу клітинного циклу — мітоз, чи укладати апоптоз. Щодо дії цитостатика на регулятори клітинного циклу, то встановлено, що цисплатин не так на внутрішньоклітинний вміст цикліну, А [18]. Алі при дії препарату збільшуються рівні цикліну У, p34cdc2 а також зростає активність гістон Н1-кінази [19]. Після дії цисплатину підвищується експресія цикліну D1, cdk4, а також збільшується рівень фосфорилювання білка ретинобластоми, тобто з`являються усі ознаки руху клітини по клітинному циклу [20]. І дійсно, якщо обробляти цисплатином клітини, що знаходяться у стані спокою (G0), смердоті виходять у G1-фазу, повільно проходять S-фазу й зупиняються у G2/M-фазі клітинного циклу.
Після пошкодження ДНК цисплатином у клітинах відбувається збільшення експресії білка Р53 й Р53-залежне підвищення експресії білка р 21, який й спричиняє зупинку клітинного циклу [21].
Субтокичні дози цисплатину індукують зазагибель клітин за типом апоптозу, із усіма характерними біохімічними та морфологічними ознаками процесу: екстерналізацією фосфотидилсерину, активацією каспаз, фрагментацією ДНК, утворенням апоптичних тілець [22−24].
У багатьох модельних системах in vitro показано, що лікарські протипухлинні препарати, до того числі й цисплатин, викликають підвищення експресії поверхневого рецептора Fas, що потребує синтезу білка de novo [25], а також його ліганда FasL [26]. Алі на сьогодні вважається, що індукований проитипухлинними ліками апоптоз не є залежним від активації безпосередньо Fas-системи, оскільки вживання антагоністичних анти-CD95 моноклональних антитіл не впливало на розвиток апоптозу под дією цитостатиків [27].
Особливо цікавими є дані щодо ефекторних механізмів апоптозу, індукованого цисплатином. Відомо, що у цьому процесі бере доля каспаза-3, оскільки застосування її інгібіторів білка CrmA та Z-VAD-CH2DCB призводить до гальмування апоптозу, спричиненого цитостатиком [28,29]. Каспаза-3 активує інші каспази, крім того розщіпляє чинник ініціації трансляції 4G (eIF4G), що призводить до гальмування синтезу білка [30].