Общие питання фармакодинамики і фармакокинетики

Общие питання фармакодинамики і фармакокинетики

Введение

.

Активным засобом до рук лікаря, з допомогою якого може проводити протягом одного чи іншого захворювання, є лікарський препарат.

Лекарственное засіб до рук знає лікаря приносить величезну користь людям. Незнання лікарських засобів, невміння користуватися ними, низькі морально-етичні вимоги себе можуть призвести до непоправним наслідків для хворого людини.

Нередко перед лікарем стоїть складне завдання — вибрати із великої арсеналу лікарських коштів лише найефективніший, а й найменш токсична, і навіть зменшити ризик появи на побічну дію. Це значною мірою обумовлена тим, що за різноманітних умов один і той ж речовина може бути ліками чи отрутою. Так, стрихнін, морфін, фосфакол та інші отруйні і сильнодіючі лікарські речовини в порівняно невеликих, про терапевтичних дозах надають лікувальний ефект. Зі збільшенням доз цих ЛЗ вище допустимих вони можуть виявляти токсично впливає, нерідко що веде до важким наслідків. Іноді звичайні дози ЛЗ замість бажаного дії можуть зробити негативний вплив на організм, що пов’язують із індивідуальної чутливістю хворих до цього ЛЗ. Звідси випливає необхідність знання особливостей фармакодинамики і фармакокинетики лікарських засобів у повсякденну діяльність провізора.

Фармакодинамика — розділ фармакології, вивчав сукупність ефектів лікарських засобів та механізми їхні діяння.

Механизмы дії лікарських засобів.

Подавляющее більшість лікарських засобів надає лікувальне дію шляхом зміни діяльності фізіологічних систем клітин, які вироблялися у організму у процесі еволюції. Під упливом лікарського речовини в організмі, як правило, не виникає новим типом діяльності клітин, лише змінюється швидкість перебігу різних природних процесів. Гальмування чи порушення фізіологічних процесів призводить до зниження чи посиленню відповідних функцій тканин організму.

Лекарственные кошти можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембрани клітин або безпосередньо до взаємодіяти з речовинами клітин. Докладно механізми дії лікарських речовин вивчаються знає загальної чи експериментальної фармакології. Нижче ми наводимо лише ті приклади основних механізмів дії лікарських засобів.

Действие на специфічні рецептори. Рецептори — макромолекулярные структури, вибірково чутливі до визначених хімічним сполукам. Взаємодія хімічних речовин з рецептором призводить до виникнення біохімічних і фізіологічних змін — у організмі, що виявляються у цьому чи іншому клінічному ефект.

Препараты, прямо збуджуючі чи що б функціональну активність рецепторів, називають агонистами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агонистов, — антагоністами. Антагонізм то, можливо конкурентним і неконкурентним. У першому випадку лікарський речовина конкурує з природним регулятором (медіатором) за місця зв’язування в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, то, можливо усунуто великими дозами вещества-агониста чи природного медіатора.

Разнообразные рецептори поділяють по чутливості до природних медиаторам та його антагоністам. Наприклад, чутливі до ацетилхолину рецептори називають холинергическими, чутливі до адреналіну — адренергическими. По чутливості до мускарину і нікотину холинергические рецептори поділяються на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) і никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднорідні. Встановлено, що й відмінність залежить від чутливості до різним речовин. Вирізняють н-холинорецепторы, перебувають у ганглиях автономної нервової системи, і н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатури. Відомі різні підтипи адренергических рецепторів, обозначаемые грецькими літерами ?1,? 2, ?1, ?2.

Выделяют також H1- і Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опіоїдні та інші рецептори.

Влияние на активність ферментів. Деякі лікарських препаратів підвищують чи пригнічують активність специфічних ферментів. Наприклад, физостигмин і неостигмин знижують активність холинэстеразы, руйнує ацетилхолин, й прокурори дають ефекти, характерні для порушення парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази (ипразид, ниаламид), що перешкоджають руйнації адреналіну, посилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбитал і зиксорин, підвищуючи активність глюкуронилтрансферазы печінки, знижують рівень білірубіну у крові.

Физико-химическое дію на мембрани клітин. Діяльність клітин нервової і м’язової систем залежить від потоків іонів, визначальних трансмембранный електричний потенціал. Деякі лікарських препаратів змінюють транспорт іонів.

Так діють антиаритмические, протисудомні препарати, кошти на загального наркозу.

Прямое хімічне взаємодія. Лікарські кошти можуть безпосередньо взаємодіяти з невеликими молекулами чи іонами всередині клітин. Наприклад, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) міцно пов’язує іони свинцю. Принцип прямого хімічного взаємодії є основою застосування багатьох антидотів при отруєння хімічними речовинами. Іншим прикладом може бути нейтралізація соляної кислоти антацидными засобами.

Связь «доза-эффект «

Является важливим фармакодинамическим показником. Зазвичай цей показник є не просте арифметичне ставлення, і може графічно виражатися по-різному: лінійно, вигнутій вгору або вниз кривою, сигмоидальной лінією.

Каждое ліки має низку бажаних і небажаних властивостей. Найчастіше при збільшенні дози ліки до певної межі бажаний ефект зростає, та заодно можуть бути небажані ефекти. Ліки може мати не одну, а кілька кривих відносини «доза-эффект «для його різноманітних сторін дії. Ставлення доз ліки, у яких викликається небажаний чи бажаний ефект, використовують із характеристики кордону безпеки чи терапевтичного індексу препарату. Терапевтичний індекс препарату можна розраховувати за співвідношенням його концентрацій в плазмі крові, викликають небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, надають терапевтичне дію, що як точно може характеризувати співвідношення ефективності і ризику застосування зазначеного ліки.

Методы для вивчення фармакодинамики

Методы для вивчення фармакодинамики повинні мати поруч важливих властивостей:

а) високої чутливістю — здатністю виявляти більшу частину тих відхилень від вихідного стану, яким намагаються впливати, і навіть оцінювати зміни організмі.

б) високої специфічністю — здатністю щодо рідко давати «хибнопозитивні «результати.

в) високої воспроизводимостью — здатністю даним методом стабільно відображати характеристики стану хворих при повторних дослідженнях у однакових умовах одним і тієї ж хворих відсутність будь-якої динаміки в стані цих хворих на інших клінічним даним.

Фармакокинетика — розділ клінічної фармакології, предметом якого вивчення процесів всмоктування, розподілу, зв’язування з білками, биотрансформации і виведення лікарських речовин. Фармакокинетика є щодо нової наукою. Її розвиток став можливим завдяки розробки і впровадження в практику високочутливих методів визначення змісту лікарських речовин, у біологічних середовищах — газожидкостной хроматографії, радиоиммунных, ферментно-химических та інших методів, і навіть завдяки розробці методів математичного моделювання фармакокінетичних процесів.

Фармакокинетические дослідження фахівцями у сфері аналітичної хімії, провизорами, фармацевтами, біологами, але результати можуть бути дуже корисні лікаря. На підставі даних про фармакокинетике тієї чи іншої препарату визначають дози, оптимальним шляхом запровадження, режим застосування препарату і тривалість лікування. Регулярний контроль змісту лікарських засобів у біологічних рідинах дозволяє своєчасно коригувати лікування.

Знание основних принципів фармакокинетики, вміння ними користуватися практично набувають особливе значення у разі, коли незрозумілі причини неефективності лікування чи поганий переносимості хворим лікарського препарату, під час лікування хворих, хронічних хворих печінці та нирок, за одночасного застосуванні кількох лікарських засобів та ін.

Фармакокинетические дослідження необхідні розробки нових препаратів, їх лікарських форм, і навіть при експериментальних і зникненню клінічних випробуваннях лікарських засобів.

Процессы, які з лікарськими препаратами в організмі, може бути описані з допомогою низки параметрів.

Константы швидкості елімінації (Кеl), абсорбції (Ка) і экскреции (Кех) характеризують відповідно швидкість зникнення препарату з організму шляхом биотрансформации і виведення, швидкість надходження його з місця запровадження кров, і швидкість виведення з сечею, калом, слиною та інших.

Период напіввиведення (T½) — час, необхідне зменшення вдвічі концентрації препарату у крові, залежить від константи швидкості елімінації (Т½= 0,693/Kel). Період полуабсорбции (Т½,() час, необхідне всмоктування половини дози препарату з місця запровадження кров, пропорційний константі швидкості абсорбції (Т½,(=0,693/Ка).

Распределение препарату в організмі характеризують період полураспределения, що здається початкова і стаціонарна (рівноважна) концентрації, обсяг розподілу. Період полураспределения (Т½,() — час, необхідне досягнення концентрації препарату у крові, рівної 50% від рівноважної, тобто. за наявності рівноваги між кров’ю і тканинами. Позірна початкова концентрація (З) — концентрація препарату, що б досягнуто в плазмі крові при внутрішньовенному його запровадження і миттєвому розподілі органах і тканинам.

Равновесная концентрація (Css) — концентрація препарату, яка встановиться в плазмі (сыворотке)крови на час вступу препарату у організм із постійною швидкістю. При прерывистом запровадження (прийомі) препарату через однакові відтинки часу в однакових дозах виділяють максимальну (CsSmax) і мінімальну (Cssmin)равновесные концентрації. Обсяг розподілу препарату (Vd)характеризует ступінь його захоплення тканинами з плазми (сироватки) крові. Vd (Vd= D/Co) — умовний обсяг рідини, у якому потрібно розчинити всю що в організм дозу препарату (D), щоб вийшла концентрація, рівна здавалося б початковій концентрації в сироватці крові (З).

Общий кліренс препарату (Clt) характеризує швидкість «очищення «організму від лікарського препарату. Вирізняють нирковий (С1г) і внепочечный (С1ег) клиренсы, що відбивають виведення лікарського речовини за сечею та інші шляхами (насамперед із жовчю). Загальний кліренс є сумою брунькового і внепочечного кліренсу.

Площадь під кривою «концентрація — час «(AUC) — площу фігури, обмеженою фармакокинетической кривою і осями координат (AUC=CO/Kel). Величина (AUC) пов’язані з іншими фармакокинетическими параметрами — обсягом розподілу, загальним кліренсом. При лінійності кінетики препарату в організмі величина AUC пропорційна загальної кількості (дозе)препарата, що у системний кровотік. Часто визначають площа під частиною кривою (від нуля до деякого часу t); цей параметр позначають AUCt, наприклад, площа під кривою від 0 до 8 год — AUC8.

Абсолютная біодоступність (f) — частина дози препарату (в %), яка досягла системного кровотоку після внесосудистого запровадження, дорівнює відношенню AUC після введення досліджуваним методом (внутрь, в м’яз та інших.) до AUC після внутрішньовенного запровадження. Відносну біодоступність визначають порівнювати біодоступності двох лікарських форм для внесосудистого запровадження. Вона дорівнює відношенню (AUC «/AUC)(D/D ») після введення двох порівнюваних форм. Загальна біодоступність — частина прийнятої всередину дози препарату, яка досягла системного кровотоку в незміненому вигляді й як метаболітів, які утворилися у процесі всмоктування внаслідок з так званого пресистемного метаболізму, чи «ефекту первинного проходження » .

Фармакокинетические чинники:

Абсорбцияпроцес надходження речовини з місця запровадження системне кровообіг. Далі ліки мають пройти за кілька мембран, як воно досягне свого рецептора. Клітинні мембрани містять ліпопротеїди, і крізь них ліки проникає шляхом дифузії, фільтрації чи активним транспортом.

Диффузия — пасивне проходження ліки шляхом пенетрации через водяні канальцы в мембрані або шляхом розчинення у мембрані. Такий механізм властивий для неионнзированных неполярных, що розчиняються в липидах, і полярних (т. е. як електричного диполя) хімічних сполук. Більшість ліків представляють собою слабкі органічні кислоти та юридичного грунту. Тому ионизируются в водних розчинах залежно від рН середовища, має значення:

* в шлунку близько 1,0;

* у верхній відділі кишечника близько 6,8;

* в нижньому відділі тонкої кишки близько 7,6;

* в слизової ротовій порожнині 6,2−7,2;

* у крові 7,4+0,04;

* в сечі 4,6−8,2.

Механизм дифузії найбільш важливий для абсорбції ліків.

Фильтрация — проникнення ліки через пори в клітинної мембрані внаслідок гідростатичного чи осмотического градієнта з обох боків мембрани. Такий механізм абсорбції властивий багатьом розчинним у питній воді полярними неполярным хімічним сполукам. Разом про те, через невеликого діаметра пір у клітинних мембранах (від 0,4 їм у мембранах еритроцитів й у епітелії кишечника, 4 нм в эндотелии капілярів) що механізм абсорбції ліків має невеличке значення. Тільки для проходження ліки через ниркові клубочки такий механізм відіграє.

Активный транспорт. На відміну від дифузії, проходження ліки за таким механізму абсорбції потребує активної споживання енергії, оскільки ліків доводиться долати хімічний чи електрохімічний градієнт з допомогою переносників (компонентів мембрани), що утворюють з нею комплекси. Переносники забезпечують селективний транспорт завдяки освіті специфічного комплексу, й насичення клітини ліками навіть за невисокою концентрації його поза клітини. Абсорбція ліків, переважно, відбувається у тонкому кишечнику завдяки величезної поверхні його слизової (близько 4500 м2) і особливостям його епітелію, з якого рідина швидко минає внаслідок різниці в осмотическом тиску через наявність у просвіті кишечника їжі. Товстий відділ кишечника так-жі здатний абсорбувати ліків для прийомі лікарських форм з повільним вивільненням. У той самий час абсорбція з шлунка не не грає великої ролі через малої поверхні проти тонким кишечником та швидкого його спорожнювання (період полувыведеипя становить близько тридцяти хв).

Факторы, що впливають абсорбцію ліків з шлунково-кишкового тракту

1. Характер кінетики препарату. При кінетиці першого порядку — швидкість пасивної дифузії пропорційна кількості що залишається в шлунково-кишковому тракті ліки. Така кінетика й у препаратів при внутримышечном, підшкірному і ректальном запровадження. Період полувыведеиия (час, протягом якого концентрація речовини зменшується наполовину) за такої кінетиці залежить від концентрації ліків у крові. При кінетиці нульового порядку — швидкість проходження ліки незалежна від концентрації ліків у шлунково-кишковому тракті.

2. Особливості лікарської форми для прийому всередину. Быстрорастворимые ліки, наприклад, у вигляді водних розчинів, абсорбируются швидше, а розчинні в олійних розчинах чи тверді абсорбируются повільніше.

3. Поверхня абсорбції і загальнодосяжний спосіб запровадження.

4. Присутність в шлунково-кишковому тракті інших препаратів або продуктів харчування, які впливають абсорбцію ліки.

5. Моторика різних відділів шлунково-кишкового тракту.

Абсорбция і способи введення ліків

Внутривенный (в/в) спосіб, і навіть рідко внутриартериальный застосовують під час введення препаратів, не всасывающихся в кишечнику чи які мають сильним подразнюючим властивістю з його слизову; препарати, швидко разрушающиеся (з періодом напіввиведення на кілька хвилин), які можна вводити довго шляхом инфузии, забезпечуючи цим їх стабільну концентрацію у крові. Таким способом досягається негайний ефект; причому 100% введеного ліки, потрапляючи в системне кровообіг, сягає тканин та рецепторів. Такий спосіб дозволяє дозувати надходження ліки, полегшує запровадження великих обсягів і дратуючих слизову речовин, якщо вони розчиняються у води та не надають повреждающего дії на ендотелій судин. Проте за такий спосіб запровадження ліків збільшений ризик побічні ефекти. Ліки вводять або болюсом, або з допомогою повільної инфузии. Такий спосіб запровадження непридатний для олійних чи нерозчинних у питній воді ліків.

Подкожный (п/к) спосіб забезпечує швидку абсорбцію з водних розчинів негайну з деяких, переважно, олійних розчинів. Іноді п/к вводять нерозчинні суспензії чи імплантують тверді таблетки. Не можна вводити п/к великі обсяги ліків, і навіть дратівливі речовини. Абсорбція знижується при недостатності периферичного кровообігу. Повторні ін'єкції за одну і те місце можуть призвести до липоатрофии і нерівномірної абсорбції (наприклад, при п/к ін'єкції інсуліну).

Внутримышечный (в/м) спосіб забезпечує абсорбцію схоже ж, як і за п/к запровадження. Спосіб доречний під час запровадження поміркованих обсягів олійних розчинів та деякі дратуючих речовин.

Приём всередину призводить до коливань величини абсорбції залежно від багатьох чинників: прийом їжі; одночасний прийом інших препаратів, посилюючих перистальтику; руйнація препарату в кишечнику; затримка препарату в стравоході при прийомі його вагітною лежачи із кількістю води, тоді як треба приймати ліки всередину лише у становищі сидячи і не запиватиме 3−4 ковтками води. У результаті навіть у портальную систему, та був й у системне кровообіг надходить лише певну частину ліки, прийнятого всередину.

Важное значення має за цьому механізм «кишечно-печеночной циркуляції «ліки (повторна реабсорбция тих самих ліків з кишечника). Лікарська речовина, потрапляючи в печінку, утворює кон’югати, приміром, із глюкуроновой кислотою, й у такому вигляді экскретируется з жовчю в просвіток кишечника. Будучи ионизированным з'єднанням, цей конъюгат в просвіті кишечника піддається дії ферментів і бактерій, що руйнують конъюгат і тим самим вивільняють потім із нього вільне ліки. Після цього лікарський речовина знову всмоктується через слизову кишечника, після чого повторно абсорбується (рсабсорбцпя) через слизову кишечника і знову потрапляє у печінку, де цикл повторюється з освіти конъюгатов з глюкуроновой кислотою тощо. буд. При таких повторних циркуляциях лікарський речовина щоразу частково мстаболизируется і поступово як метаболітів виводиться з фекаліями. І все-таки що механізм «кишечно-печеночной циркуляції «здатний більш довго підтримувати ефект низки препаратів (індометацин та інших.).

Способ прийому ліки всередину найзручніший, щодо безпечний і економічніший. Проте за такий спосіб потрібно активна хворого на дотриманні режиму частоти прийому призначеної дози ліки, притому часто кількох ліків одночасно. Абсорбція ліки буває неповної і нестабільної, якщо ліки погано розчинно поволі абсорбується. Вона також залежить від часу проходження через шлунково-кишкового тракту.

Приём їжі може вплинути:

1) на розчинність й абсорбцію препаратів, що зумовлює підвищенню биоусвояемости низки препаратів (пропранолол, метопролол, гидралазин, фенітоїн, спиронолактон і ін.) або до затримки абсорбції інших препаратів (дигоксин, фуросемид, ацетилсаліцилова кислота та інших.);

2) на «ефект першого проходження ліки через печінку » ;

3) на швидкість елімінації (виведення з організму) ліки. Наприклад, багата білком їжа підвищує, а багата вуглеводами знижує швидкість елімінації эуфиллина.

Сублингвальный (с/л) метод прийому можуть призвести до вищої абсорбції ліки через слизову рота і до вищої концентрації препарату у крові, проти цими параметрами при прийомі всередину з таких причин: більшість ліків для с/л прийомі не проходить через печінку та не метаболизируется у ній; не руйнується секретами шлунково-кишкового тракту; не пов’язується у ньому складом їжі. Проте таким способом не можна вживати ліки неприємного смаку чи запаху, і навіть дратівливі слизову оболонку чи швидко разрушающиеся в ротовій порожнині. С/л прийом у принципі може бути для нітрогліцерину, нифедипина (попередньо розжовуючи звичайну таблетку; у своїй абсорбція, очевидно, здійснюється дистальнее, а чи не в ротовій порожнині), морфіну, атропіну, стрихніну, строфантину, а також, можливо, стероидных препаратів, гепарину та деякі ферментів. Проте що з зазначених ліків, на жаль, або мають небажаними органолептичними властивостями, або швидко руйнуються в ротовій порожнині.

Буккальный метод прийому, чи аплікація ліки на слизову оболонку ротовій порожнині, відрізняється від с/л прийому тим, що спеціальну лікарську форму, наприклад полімерну плівку (платівку) з нітрогліцерином (тринитролонг) чи з изосорбида динитратом (динитросорбилонг) завдають визначені ділянки слизової рота (див. докладно гол. II), де, завдяки адгезивным властивостями вона фіксується на ділянці слизової. При наступному повільному «розсмоктування «лікарської плівки швидко починається абсорбція ліки через слизову ротовій порожнині у системне кровообіг, минаючи печінка та неминучий цьому органі метаболізм під час проходження. Позитивні боку способу, і навіть обмеження подібні таким для способу с/л прийому ліків. Проте на відміну від с/л прийому цей спосіб можна використовувати для пролонгирования дії ліків, наприклад нітрогліцерину і изосорбида динитрата, і навіть, можливо для заміни парентерального запровадження деяких ліків, зокрема нітратів.

Ингаляционный спосіб дозволяє деяким серцево-судинних засобам, наприклад нітрогліцерину, значно швидше абсорбуватися через слизову порожнини рота, аніж за с/л прийомі. Такий спосіб найбільше доречний під час запровадження аерозолів і порошків в бронхи при бронхолегеневих захворюваннях задля досягнення в них високих концентрацій препарату. Проте серцево-судинні препарати як аерозолів, навпаки, нічого не винні потраплятимуть у бронхи через загрозу небажаної різкій гіпотонії в такому запровадження, наприклад нітратів. Тому, за їх застосуванні слід затримати подих, а струмінь ліки спрямовувати убік щоки або під мову. З екологічної погляду неприйнятні аерозолі з фреоном. Інгаляційний спосіб введення ліків набагато дорожче с/л способу прийому, наприклад нітрогліцерину чи изосорбида динитрата. У цьому способі не виключена небезпека передозування препарату при швидких повторних нажатиях клапана, а також влучення аерозолю чи порошку до приміщення, де можуть бути люди, яким протипоказані препарати такого роду.

Трансдермальный (накожный) спосіб запровадження через неушкоджену шкіру прийнятний невеликого числа ліків. Абсорбція в такому способі пропорційна розчинності ліків у липидах, оскільки епідерміс є липоидный бар'єр. Вона також залежить від площі аплікації трансдермальной форми як пластиру, диска більш-менш сучасної форми як мазі. Такий спосіб застосування нітрогліцерину нині менш популярний, як у 80-ті роках, через нестабільності абсорбції, і навіть місцевого подразнюючого дії та механізмів підвищеної частоти розвитку толерантності (і навіть тахифилаксии) до нітратів.

Ректальный спосіб застосовують в хворих з блювотою, в несвідомому стані, при застійних явищах у сфері шлунково-кишкового тракту. Після абсорбції у прямій кишці ліки вступає у системне кровообіг, минаючи печінку.

Однако при такому прийомі абсорбція ліків нерегулярна і неповна, а багато препаратів викликають роздратування слизової пряма кишка.

Связывание лікарських речовин з білками крові й тканин.

Многие лікарські речовини мають вираженим фізико-хімічним спорідненістю до різним білкам плазми крові, насамперед до альбуміну. Зв’язування лікарських речовин з білками плазми призводить до зниження їх концентрації в тканинах і піднятому місці дії, бо тільки вільний (непов'язаний) препарат проходить через мембрани.

Вещество, що у комплексі з білком, позбавлене специфічної активності. Вільна і пов’язана частини лікарського кошти нині напівживі динамічного рівноваги. Іноді лікарські речовини накопичуються в тканинах у великих концентраціях, ніж було б очікувати, з диффузионного рівноваги. Цей ефект залежить від градієнта рН, зв’язування лікарського кошти зі внутриклеточными елементами та її розподілу є у жировій тканини. Клінічне значення мають випадки, коли з білками крові пов’язується більш 90% лікарського речовини.

Нарушение зв’язування лікарських речовин спостерігається за незначного зниження концентрації альбумінів у крові (гипоальбуминемия) і яка зв’язує здібності білків крові при деяких захворюваннях печінці та нирок. Навіть зниження рівня альбумінів в крові до 30 г/л (гаразд 33−55 г/л) можуть призвести до чогось великого підвищенню змісту вільної фракції фенитоина. Клінічно значиме підвищення рівня вільної фракції фуросемида відбувається за зниженні кількості альбуміну до 20 г/л.

Биотрансформация лікарських засобів.

Под биотрансформацией, чи метаболізмом, розуміють комплекс фізико-хімічних і біохімічних перетворень лікарських засобів, у процесі яких утворюються пол. ярные водорозчинні речовини (метаболіти), які легше виводяться з організму. Найчастіше метаболіти лікарських засобів менш біологічно активні і менше токсичні, ніж вихідні сполуки. Проте биотрансформация деяких речовин призводить до утворення метаболітів, більш активних проти уведеними у організм речовинами.

Различают два типу реакцій метаболізму лікарських препаратів у організмі: несинтетические і синтетичні. Несинтетические реакції метаболізму лікарських засобів можна розділити на дві групи: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) і катализируемые ферментами інший локалізації (немикросомальные). До несинтетическим реакцій ставляться окислювання, відновлення та гідроліз. У основі синтетичних реакцій лежить конъюгация лікарських засобів із ендогенними субстратами (глюкуроновая кислота, сульфати, гліцин, глутатион, метильные групи і вода). Поєднання цих речовин з лікарськими препаратами відбувається після ряд функціональних груп: гидроксильную, карбоксильную, амінну, эпоксидную. Після закінчення реакції молекула препарату стає більш полярною і, отже, легше виводиться з організму.

Все лікарських препаратів, запроваджувані всередину, до надходження у системний кровотік проходять через печінку, тому їх поділяють на дві групи — з великим і з низьким печеночным кліренсом. Для лікарських речовин першої групи характерна високий рівень екстракції гепатоцитами з крові.

Способность печінки метаболизировать ці препарати залежить від швидкості кровотоку. Печінковий кліренс лікарських речовин другої групи залежить немає від швидкості кровотоку, а від ємності ферментативних систем печінки, метаболизирующих ці препарати. Останні може бути високої (дифенин, хинидин, толбутамид) або з низьким ступенем зв’язування з білками (теофиллин, парацетамол).

Метаболизм речовин з низьким печеночным кліренсом і високої здатність до зв’язування з білками залежить передовсім від швидкості їх зв’язування з білками, а чи не від швидкості кровотоку у печінці.

На биотрансформацию лікарських засобів у організмі впливають вік, підлогу, довкілля, характер харчування, захворювання тощо.

Печень є основним органом метаболізму лікарських речовин, тому будь-яке її патологічне стан віддзеркалюється в фармакокинетике препаратів. При цирозах печінки порушується як функція гепатоцитів, але її кровообіг. При цьому особливо змінюється фармакокинетика і біодоступність препаратів з великим печеночным кліренсом Збільшення біодоступності лікарських засобів із високим печеночным кліренсом при пероральному застосуванні хворими цирозом печінки пояснюється, з одного боку, зниженням метаболізму, з іншого — наявністю портокавальных анастомозів, якими препарат вступає у системне кровообіг, минаючи печінку. Метаболізм препаратів з великим печеночным кліренсом, запроваджених внутрішньовенно, знижений в хворих цирозом печінки, проте ступінь такого зниження дуже різна. Коливання цього параметра залежить швидше за все від нашої здатності гепатоцитів метаболизировать лікарських препаратів залежно від характеру кровотоку у печінці. Метаболізм речовин з низьким печеночным кліренсом, як-от теофиллин і диазепам, також змінюється при цирозі. У важких випадках, коли знижується концентрація альбуміну у крові, перебудовується метаболізм кислих препаратів, активно связывающихся з білками (наприклад, фенитоина і толбутамида), оскільки зростає концентрація вільної фракції препаратів. У цілому нині при захворюваннях печінки кліренс лікарських засобів зазвичай зменшується, а період їх напіввиведення зростає внаслідок зниження кровотоку у печінці і екстракції їх гепатоцитами, і навіть збільшення обсягів розподілу препарату. Натомість, зменшення екстракції ліків гепатоцитами зумовлено знижувати активність микросомальных ферментів. Є велика група речовин, включающихся в печінковий метаболізм, активуючих, придушуючих і навіть що руйнують цигохром Р450. До останніх ставляться ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин тощо. Більше значної є група речовин, индуцирующих синтез ферментативних білків печінки, очевидно, з участю НАДФ. Н2-цитохром Р450редуктазы, цитохрома Р420, Nі 0-деметилаз микросом, іонів Mg2+, Са2+, Мп2+. Це гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеїн, етанол, нікотин, бутадион, нейролептики, амідопірин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепресанти, бензонал, хінін, кордіамін, багато хлорсодержащие пестициди. Показано, що у активації цими речовинами ферментів печінки бере участь глюкуронилтрансфераза. У цьому зростає синтез РНК і микросомальных білків. Індуктори посилюють як метаболізм лікарських речовин, у печінки, а й їхні виведення з жовчю. Причому пришвидшується метаболізм не лише впроваджуються водночас і лікарських засобів, а й самих індукторів.

Немикросомальная биотрансформация.

Хотя немикросомальные ферменти беруть участь у биотрансформации небагатьох лікарських речовин, вони ж відіграють істотне значення в метаболізмі. Усі види кон’югації, виключаючи глюкуронидную, поновлення і гідролізу лікарських препаратів, катализируются немикросомальными ферментами. Такі реакції вносять внесок у биотрансформацию низки поширених лікарських засобів, у цьому числі ацетилсаліцилової кислоти і сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратів відбувається переважно у печінці, проте вона здійснюється й у плазмі крові й інших тканинах.

При пероральному застосуванні лікарські речовини, всасывающиеся слизової оболонкою кишечника, надходять спочатку у портальную систему, а лише потім у системний кровотік. Інтенсивні і чималі реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника (всі відомі синтетичні і несинтетические реакції). Наприклад, изадрин піддається кон’югації з сульфатами, гидралазин — ацетилированию. Деякі лікарські речовини метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) чи бактеріями кишечника (метотрексат, леводопа), що мати велике практичного значення. То в деяких хворих абсорбція аминазина знижена до мінімуму внаслідок значного його метаболізму в кишечнику. Слід усе ж підкреслити, основні процеси биотрансформации відбуваються у печінки.

Метаболизм лікарських речовин перш ніж в системний кровотік під час проходження через стінку шлунково-кишкового тракту і печінку називають «ефектом першого проходження ». Ступінь метаболізму лікарських засобів під час проходження визначається метаболической ємністю ферментів для даного препарату, швидкістю метаболічних реакцій і абсорбції. Якщо лікарський речовина застосовують перорально у невеликий дозі, а ємність ферментів і швидкість метаболізму його значні, то більшість препарату биотрансформируется, рахунок чого знижується його біодоступність. Зі збільшенням дози лікарського коштів ферментативные системи, що у метаболізмі першого проходження, можуть насичуватися, і біодоступність препарату збільшується.

Выведение лікарських речовин з організму.

Различают кілька шляхів виведення (экскреции) лікарських речовин та його метаболітів з організму. До основним відносять виведення з калом і сечею, менше значення має тут виведення з повітрям, потім, слиною і слізної рідиною.

Выведение з сечею.

Для оцінки швидкості виведення лікарського речовини з сечею визначають його нирковий кліренс:

Clr = CuV/Cp.

где Сu — концентрація речовини в сечі і Порівн — в плазмі (мкг/мл чи нг/мл), а V — швидкість сечовиділення (мл/мин).

Лекарственные препарати виводяться з сечею шляхом клубочковой фільтрації і канальцевой секреції. Важливе значення має також їхніх реабсорбция в канальцах нирок. Кров, потрапляє в нирки, фільтрується в клубочках. У цьому лікарські речовини проникають через стінку капілярів в просвіток канальцев. Фільтрується лише та частина препарату, яка зараз переживає вільному стані. Під час проходження через канальцы частина лікарського речовини реабсорбируется й повертається на плазму крові. Багато лікарські речовини активно секретируются з капілярів і перитубулярной рідини в просвіток канальцев. При ниркової недостатності клубочковая фільтрація знижується, і виведення різних препаратів порушується, що зумовлює збільшення їх концентрації у крові. Дозу препаратів, які виводяться з сечею, при прогресуванні уремии слід знизити. Канальцевая секреція органічних кислот то, можливо блокована пробенецидом, що призводить до підвищення періоду напіввиведення. рН сечі впливає виведення нирками деяких слабких кислот і оснований. Первые швидше виводяться при лужної реакції сечі, а другі - при кислої.

Выведение з жовчю. З печінки лікарські речовини як метаболітів чи незміненому вигляді пасивно чи з допомогою активних транспортних систем вступають у жовч. У подальшому лікарських препаратів чи його метаболіти виводяться з організму з калом. Під упливом ферментів шлунково-кишкового тракту чи бактеріальної мікрофлори можуть перетворюватися на інші сполуки, які реабсорбируются і знову доставляються в печінку, де перетерплюють новий цикл метаболічних перетворень. Такий цикл називається энтерогепатической циркуляції. На виведення лікарських засобів із жовчю впливають молекулярна маса сполук, їх хімічну природу, стан гепатоцитів і жовчовивідних шляхів, інтенсивність зв’язування препаратів з клітинами печінки.

Печеночный кліренс препаратів можна визначити для дослідження дуоденального вмісту, отриманого з допомогою зонда. Ступінь виведення лікарських речовин з жовчю особливо важливо враховувати в лікуванні хворих на печіночної недостатністю, а також запальними захворюваннями жовчних шляхів.

Выведение з молоком. Багато лікарські речовини можуть виводитися з грудним молоком. Як правило, концентрація лікарських засобів у молоці матері занадто низька для здобуття права надати дію на новонародженого. Однак у окремих випадках кількість поглощаемого з молоком лікарського кошти може становити небезпеку обману дитини.

Реакция грудного молока трохи більше кисле (рН7), ніж плазми крові, тому речовини зі властивостями слабких підстав, стаючи більш ионизированными при зменшенні рН, може бути виявлено в молоці в концентраціях, рівних або вищих, ніж у плазмі крові. Препарати, які є электролитами, легко пробираються у молоко незалежно від рН середовища.

Сведений про безпеки для новонароджених багатьох лікарських засобів немає, тому фармакотерапию у годують жінок слід проводити вкрай обережно.

Список литературы

Белоусов Ю.Б., Моїсєєв В.С., Лепахин В. К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія. — М.: «Універсум Паблишинг «- 1997 р;

Сергеев П.В., Галенко — Ярошевский П. О., Шимановський Н. Л. Нариси біохімічної фармакології. — М.: РЦ «Фармединфо », 1996 г.

Для підготовки даної праці були використані матеріали із сайту internet.