Система інтерферону при ВІЛ-інфекції

Система інтерферону при ВИЧ-инфекции

Система інтерферону (ІФ) є інтегральної частиною імунної системи та забезпечує координацію проліферації, диференціювання і активації эффекторных клітин імунітету. У процесі імунної системи ІФ виконує роль короткодистантных медіаторів міжклітинних взаємодій. ІФ визначає ефективність імунного розпізнавання антигенів, впливаючи на експресію антигенів головного комплексу гістосумісності 1-го і другого класів, і навіть карциноэмбриональных і пухлинних антигенів. ІФ грають визначальну роль процесах елімінації антигенно-измененных «своїх» і чужорідних клітин, будучи основними активаторами цитолитических і фагоцитирующих эффекторов иммунитета: g-ИФ є незамінним чинником диференціювання В-лимфоцитов.

ВИЧ-инфекция характеризується прогресуючій дисфункцией імунної системи, поєднану з глибокими порушеннями у системі ІФ. Для зручності викладу ВІЛ-інфекція розділена на 3 традиційні стадії: 1) ВИЧ-сероконверсию, як у сироватці періодично виявляються антитіла до ВІЛ, а інші клінічні ознаки відсутні, 2) стадію генералізованої неспецифічної лимфаденопатии і трьох) клінічно виражений СНІД. Дефекти у системі ІФ простежуються з кожної з стадій, та їх характері і глибина зовсім різні.

ВИЧ має интерфероногенными властивостями, зумовлені наявністю в лидерной послідовності РНК 3`-LTR до промотора SP-6 подвійної спіралі, що з 40 пар нуклеотидів. Ця особливість геному ВІЛ вказує на потенційну чутливість вірусу до индуцируемым ІФ класичним противовирусным механізмам — дсРНК-зависимым 2`, 5`-олиго (А)синтетазе і протеинкиназе чинника ініціації синтезу білка eiF2. Проте під впливом ІФ немає повного придушення репродукції ВІЛ. У цьому плані ретровіруси принципово від литических вірусів. При дії ІФ активність зворотної транскриптазы і синтез вірусних білків знижуються лише з 70%.

Полного придушення репродукції ВІЛ вдалося домогтися на експериментальної моделі при постійної продукції ІФ эндогенно. У клітини нирок зелених мавп запровадили плазміду, що містить ВИЧ-промотор (3`-LTR), інтегрований з геном людського b2-ИФ, експресія якого регулюється трансактивирующим чинником — продуктом гена tat. Експресія плазмидного гена a2-ИФ в трансфектных клітинах сприяла активації внутрішньоклітинної 2`, 5`-олиго (А)синтетазы. Можливість повної елімінації ВІЛ з культури при постійної експресії ІФ эндогенно представляє значний інтерес. Хоча механізм цього явища доки встановлено, навряд чи викликає сумніви необхідність вивчення індукторів ІФ по крайнього заходу на 1 стадії ВІЛ-інфекції.

В клінічних спостереженнях були переважно підтверджені експериментальні даних про неповному придушенні ВІЛ під час лікування екзогенним ІФ. При щоденному підшкірному запровадження 35.000.000 МЕ рекомбинантного a-ИФ протягом 8−12 тижнів хворим СНІД, вони зазначено значне, а деяких навіть повне придушення вірусних антигенів в циркуляції. Проте якого або впливу ИФ-терапии на динаміку що циркулюють антитіл до кору ВІЛ виявлено був, що підтверджує персистенцию інфекції.

У здорових осіб ІФ в сироватці, зазвичай, немає чи циркулює в гранично низьких титрах. При різних вірусні інфекції, і навіть онкологічних і аутоімунних захворюваннях ІФ в сыворотках з’являється постійно, причому титр його наростає паралельно тяжкості захворювання. На цей час нагромаджено великий матеріал, дозволяє укласти, що ІФ в сироватці може служити біологічним маркером вірусної інфекції, тоді як у багатьох і онкологічного захворювання. Причому який циркулює ІФ, зазвичай, належить до виду a, але з крайнього заходу, частина циркулирующего ІФ відрізняється незвичним властивістюкислотолабильностью.

Присутствие кислотолабильного a-ИФ в циркуляції в хворих СНІД було встановлено вже в ранніх етапах дослідження інфекції: він виявляли у 60−80% хворих на генералізованої лимфоаденопатией і клінічно вираженим СНІДом. Титр циркулирующего кислотолабильного a-ИФ наростав зі збільшенням клінічної тяжкості інфекції: на стадії генералізованої лимфаденопатии титр загалом був дорівнює 7,7 МЕ/мл, а при прояві клінічних симптомів СНІД — 28,7 МЕ/мл. У інших спостереження засвідчили, що передвиборне збільшення титру циркулирующего ІФ корелювало з гематологічних симптомами імунодефіциту. Зворотний кореляція простежувалася із загальною кількістю лімфоцитів і з субпопуляцией Т-хелперов, і пряма — з концентрацією IgA в сироватці.

По даним багатьох досліджень поява циркулирующего у крові кислотолабильного a-ИФ знаходять у середньому за 6,5 місяців до клінічних симптомів СНІД і може служити найбільш раннім прогностичною показником.

Однако, кислотолабильный a-ИФ виявляли тільки в 65−70% хворих. Інші серопозитивные хворі або не мали цього діагностичного ознаки. Це до нашого часу недоотримав освідчення та заслуговує спеціального дослідження.

Таким чином, наявність циркулирующего кислотолабильного a-ИФ у постійних титрах >16МЕ/мл в групі ризику є прогностичною ознакою і свідчить про високу ймовірність (60−80%) розвитку клінічних симптомів СНІДу протягом кількох місяців.

Другой особливістю ВІЛ-інфекції, що має діагностичне значення, є присутність у циркуляції інгібітору (чи инактиватора ІФ).

Известно, що у фізіологічної нормі в сироватці периферичної крові можуть виявлятися інгібітори ІФ типу 1 (a і b). При вірусної інфекції частота їх виявлення істотно зростає.

При вивченні сироватки хворих СНІД ускладненим саркомою Капоши, інгібітор виявлено в 80%, причому двох третин їх його титр був достатній для інактивації понад 50 відсотків МЕ/мл a-ИФ. Разом про те, на другий групі хворих на саркомою Капоши, які мали діагностичних ознак СНІДу, в жодного хворого інгібітору в сироватці не було. Не выявлялся інгібітор і в неускладнених хворих на лимфоаденопатией. Отже, який циркулює інгібітор ІФ типу 1 є діагностичним ознакою, що виявляється на III стадії ВІЛ-інфекції, разом з клінічними ознаками СНІДу.

Химическая природа інгібітору ІФ типу 1 вивчена ще досить. За деякими даними його структура нагадує структуру g-ИФ.

Взаимодействие ІФ з клітиною здійснюється через специфічні рецептори з виключно високим аффинитетом. Імунобіологічні ефекти ІФ реалізуються лише крізь рецептори. ІФ типу 1 мають загальний рецептор з мовляв. масою 110 кБ, распознающая частина є ганглиозидом. Рецептор g-ИФ складається з 2-х білкових компонентів з мовляв. масою 50 і 90 кБ.

Экспрессия рецепторів на клітині схильна до функціональні зміни і придушується під дією ІФ. Постійне присутність кислотолабильного a-ИФ в циркуляції при ВІЛ-інфекції призводить до придушення експресії клітинних рецепторів до ІФ типу 1, до того ж час експресія рецепторів до ІФ типу 2 усім клінічних стадіях не змінюється.

Биологические ефекти ІФ обумовлені специфічними змінами у метаболізмі клітини. Відомо, під дією ІФ в цитоплазмі з’являється більш 20 нових білків. Найбільш вивченим ИФ-зависимым ферментом є 2`, 5`-олиго (А)синтетаза, яка активується усіма 3 видами ІФ (a, b і g) у присутності двуспиральной РНК по крайнього заходу з 20-ти нуклеотидів. Під впливом цього ферменту з урахуванням АТФ синтезується ряд коротких полиаденилатов, з'єднаних незвичайної 2`-5`-фосфодиэфирной зв’язком. 2`, 5`-олигоаденилаты є сильними активаторами клітинних эндонуклеаз, зокрема РНКазы L. Активація эндонуклеаз запобігає зчитування вірусної інформації.

При ВІЛ-інфекції відзначені деформації у системі 2`, 5`-олиго (А)синтетазы. У хворих на стадії генералізованої лимфаденопатии активність цього ферменту значно зростає, а при ускладненні СНІД опортуністичними інфекціями чи саркомою Капоши сягає максимальних значень.

При цьому підвищений фон активності 2`, 5`-олиго (А)синтетазы в хворих СНІДом супроводжується зниженням чутливості ферменту до активирующему дії ІФ.

У хворих СНІДом описаний дефект в іншому ланці 2`, 5`-олиго (А)синтетазы — лише на рівні РНКазы L. Уже стадії генералізованої лимфаденопатии активність цього ферменту був у середньому становив 55% нижче, ніж в здорових донорів.

Цитолиз антигенно змінених клітин природними кілерами (ЄК) є важливим механізмом противірусного імунітету. Детермінантами для імунного розпізнавання мішеней для ЄК служать антигени головного комплексу гістосумісності, тому їх активність залежить від сенсибілізацію, присутності антитіл чи комплементу. ВІЛ-інфіковані лімфоцити виявляються високочутливими до дії ЄК. Моноцити і макрофаги, інфіковані ВІЛ, також інтенсивно піддаються цитолизу ЄК, виділеними з крові ВИЧ-серонегативных людей. Проте, ЄК, виділені від ВИЧ-серопозитивных людей давністю сероконверсии 15 місяців, мали вже у 2−2,5 рази меншої суми активністю. Ще глибока депресія ЄК відзначено у 90% хворих на клінічно вираженим СНІДом.

Известно, що цитолитическая функція перебувати під аутокринным-паракринным контролем ІФ. При взаємодії з антигенно зміненої клеткой-мишенью ЄК продукують aчи g-ИФ, забезпечуючи рекрутування эффекторных клітин з попередників та його активацію.

В той час, ЄК, виділені від ВИЧ-серопозитивных донорів чи хворих на СНІД при взаємодії з клетками-мишенями продукували лише незначна кількість ІФ. Це свідчить про глибоку депресію ЄК в хворих з клінічно вираженим СНІДом.

Итак, з усього вищесказаного можна зрозуміти, що систему ІФ залучена до патогенез ВІЛ-інфекції. Глибина деформацій системи ІФ зростає паралельно з утяжелением клінічних проявів інфекції. На стадії сероконверсии основним дефектом, у яких прогностичне значення, є в сироватці периферичної крові хворого кислотолабильного a-ИФ. Який Циркулює ІФ неминуче призводить до придушення експресії клітинних рецепторів до ІФ типу 1 і постійному підвищеному рівню активності 2`, 5`-олиго (А)синтетазы. На стадії генералізованої лимфаденопатии зазначені дефекти продовжують заглиблюватися і починає виявлятися рефрактерность клітин крові до продукції a-ИФ у відповідь вірусну чи антигенну індукцію. Одночасно (і може бути розглянуті і внаслідок цього) знижується цитолитическая активність ЄК щодо ВІЛ-інфікованих клітин. Знижується активність РНКазы L.

На стадії клінічно вираженого СНІДу депресія системи ІФ ще більше наростає, в сироватці з’являється ингибитор/инактиватор a-ИФ.

При аналізі стану системи ІФ при ВІЛ-інфекції необхідно враховувати, що це описані вище явища імунодепресії виявляються лише до ІФ типу 1, головним чином a-ИФ. Система g-ИФ усім стадіях ВІЛ-інфекції будь-яким істотним деформаціям не піддається.

Список литературы

Для підготовки даної праці були використані матеріали із сайту internet.