Патогенез та лікування шизофренії

Тривале введення хворим великих доз діоксифенілаланіна значно підвищує синтез дофаміна в усіх відділах мозку і може призвести до виникнення симптомів шизофренії, одним із фізіологічних і біохімічних проявів якої є гіперреактивність дофамінергічної системи. Пригнічення секреції або рецепції катехоламінів, особливо дофаміна, такими сполуками як галоперидол, аміназин, трициклічні нейролептики є достатньо ефективним засобом зняття агресивних проявів шизофренії. Ці препарати пригнічують прояви шизофренії: агресивну поведінку, галюцинації, стереотипну рухливу активність. Ефективність препаратів наближає до зрозуміння механізмів хвороби, які включають значну дисфункцію і патологічне підсилення в окремих відділах мозку катехоламінергічної, особливо дофамінергічної трансмісії. При цій патології встановлено 4−5 кратне підвищення щільності рецепторів дофаміна Д₄ (різновидність дофамінових рецепторів, які близькі до Д₂). Один із антипсихотичних препаратів — клазепін — володіє найбільшою спорідненістю до рецепторів Д_4.

Відтворення окремих проявів шизофренії може спостерігатися при дії агентів, так чи інакше втручающихся в стан катехоламінергічної, серотонінергічної системи. Так, аналог дофаміна — рослинний алкалоїд мецкалін (триметоксифенілаланін) викликає галюцинації, які подібні при шизофренії. Тривале введення великих доз диоксифенілаланіна — попередника дофаміна — може визвати зміни аналогічні тим, що супроводжують дану патологію. Високі дози аналога біоамінів — фенаміна, після періода збудження проявляють монотонну, стереотипну, рухливу активність як при шизофренії. Галюциногенні явища, які спостерігаються при введенні деяких аналогів серотоніна, наприклад, діетиламіда лізергінової кислоти, також заслуговують уваги з точки зору можливої ролі при шизофренії. Спостерігається збудження не тільки катехоламінергічної, але і серотонінергічної трансмісії. Картина патологічного незбалансованого підсилення при шизофренії катехоламінергічних і, можливо, серотонінергічних систем в окремих ділянках мозку поєднується з даними про зміну активності моноаміноксидаз (МАО), які каталізують окислювальне дезамінування відповідних нейромедіаторів після виходу із нервового закінчення. Із чотирьох форм МАО, які виявлені в мозку людини — І, ІІа, ІІв і ІІІ ізомерні ферменти. При шизофренії у хворих відсутній ІІІ ізофермент і суттєво модифікована ІІ ізоформа. В механізмах розвитку шизофренії відіграє ще одна нейромедіаторна система — глутаматергічна. Спостерігається зниження ролі цієї системи у фронтальній корі. З цією системою особливо тісно пов’язані вищі функції головного мозку. Такий антагоніст глутамата як пенциклідин імітує деякі симптоми шизофренії на тваринах. Зараз вивчається можливість використання антагоністів глутаматергічних рецепторів для терапії шизофренії. Менш даних накопичено поки що у відношенні змін пептидної регуляції при шизофренії.

В нервових закінченнях зустрічаються асоціації класичних нейромедіаторів з пептидами. Дофамінергічні терміналі часто вміщують холецистокінин (ХЦК) — холецистокінин 8, ВІП, соматостатин, речовину Р. В норадренергічних закінченнях частими супутниками норадреналіна є нейропептиди У і енкефаліни. Відомо, що ХЦК — 8, соматостатин гальмують дофамінергічну трансмісію, а енкефаліни — норадренергічну передачу. Активатором норадренергічної передачі є нейропептид У, а дофамінергічної - ВІП. Тому, суттєве значення мають дані про зниження вмісту ХЦК-8 в гіпокампі і мигдалині мозку при шизофренії, знижено також вміст в гіпокампі соматостатину, а в мигдалині - мет-енкефаліну і речовини Р на фоні підвищення в мигдалині ВІП. З цими даними асоціюються відомості про нейролептичну дію ХЦК-8, спорідненого йому пептида — церулина, а також деяких ендорфінів. Зниження ними дофамінергічної трансмісії послужило основою для найменування їх ендогенними нейролептиками. Вважається, що найбільше значення в патогенезі шизофренії має генетично детермінована гіперреактивність дофамінових систем мезокортикального і мезолімбічного трактів тіла нейронів, які локалізовані в чорній речовині (subtantia nigra) та у вентральній зоні покришки (ventral tegmental area). В основі нейрохімічних механізмів терапевтичних ефектів нейролептиків є їх антагоністична дія відносно дофамінових рецепторів (субтипів Д₂, Д₃, Д₄), що локалізовані переважно в лімбічній системі головного мозку. Найбільш позитивний ефект при шизофренії мають сполуки, що є похідними фенотіазину (аміназин) та бутерофенону (галоперидол).

Аміназин.

Важливими елементами нейрохімічних механізмів шизофренії є підсилення синтезу дофаміна та ефективності дофамінергічної передачі у висковому і деяких інших відділах мозку, активація спотворення катехоламінергічної імпульсації в напрямку від ряда структур середнього мозку до лобного відділу кори, порушення систем утилізації і окислювального розщеплення моноамінів, зміна пептидергічної трансмісії (дестирозил-гама-ендорфіном та ін.). Фактори, які пригнічують перші два процеса, тимчасово призупиняють прояви шизофренії.