Роль NO в процесах трансмісії та модуляції

Відмінний від багатьох традиційних нейротрансмітерів, які зберігаються в синаптичних пухирцях і випускаються екзоцитозом, нестійкий вільнорадикальний месенджер NO легко дифундує від нервових термінальних закінчень в сусідні клітини і діє як антероградний і ретроградний месенджер у ноцицептивних синапсах спинного мозку.

Значна кількість очевидних фактів, встановлених на основі попередніх досліджень, продемонструвала, що активація підтипу N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторів глутамінової кислоти і подальша продукція NO — це ключові події процесів нейротрансмісії і синаптичної пластичності у нервовій системі, включаючи сприйняття болю і центральну сенсибілізацію в спинному мозку [31, 32]. Фактично шкідлива стимуляція збільшує експресію NOS і вміст cGMP в спинному мозку [36]. Відомо, що cGMP модифікує деякі внутрішньоклітинні процеси, включаючи активацію протеїнкіназ, іонні канали і фосфодіестерази. Первинна дія підвищеного рівня cGMP — це стимуляція cGMP-залежної протеїнкінази І (PKG I) в нервовій системі, як і в судинній системі. PKG I існує в двох ізоформах, що позначаються як, а і b. Y. Qian та співавтори у 1996 р. встановили, що ізоформа PKG I (PKG Ia) експресується в субпопуляції нейронів малого та середнього розміру в спинномозковому корінцевому ганглії і поверхневій пластинці задніх рогів спинного мозку. Багато досліджень продемонстрували, що NO/cGMP-сигнальний шлях присутній в нейронах спинного мозку та сприяє розвитку гіпералгезії в моделях гострого і хронічного болю. Також доведено, що синтез NO-стимульованого cGMP попереджує модельовану смерть спінальних моторних нейронів. Хоча шлях NO-cGMP-PKG розглядався як такий, що відповідає за розвиток NO-індукованої гіпералгезії в спинному мозку, було показано, що PKG здатна запускати депресію синаптичної передачі в мозочку й мигдалеподібному тілі, а також тривалу активацію і тривалу депресію в гіпокампі. Таким чином, механізми, через які NO викликає свої гіперальгестичні ефекти, не цілком зрозумілі.

Оскільки параформальдегідстійка активність NADPH-діафорази (NADPH-d) ідентична nNOS в центральній нервовій системі, NADPH-d гістохімія довго використовувалась для оцінки активності nNOS на мікроскопічному рівні. Щоб пролити світло на біохімічні й молекулярні механізми NO/cGMP-сигнальних шляхів в спинному мозку, L. Xu, S. Matsumura, T. Mabuchi, K. Takagi, T. Abe, S. Ito (2006) використали унікальну систему ex vivo в комбінації NADPH-d гістохімії з ізольованими інтактними препаратами спинного мозку. Автори продемонстрували, що NO-синтезований nNOS, але не eNOS або iNOS, в спинному мозку був залучений переважно в процеси нейропатичного болю. Передбачалося, що NO діє як ретроградний месенджер, тобто поширюється назад до пресинаптичних терміналів первинних аферентних волокон, де і стимулює розчинну гуанілатциклазу, що призводить до продукції cGMP. Він може, у свою чергу, активізувати PKG, що призводить надалі до вивільнення глутамату й активації nNOS. Проте залишається невідомим, чи NO безпосередньо змінює активність nNOS позитивно або негативно як ретроградний месенджер в спинному мозку. Щоб отримати більше даних про роль NO як ретроградного месенджера в спинному мозку, автори використали перевагу своєї унікальної системи ex vivo і вивчали, чи служить NO, що генерується NO-донорами, як ретроградний месенджер в задніх рогах спинного мозку. Дане дослідження продемонструвало, що NO безпосередньо збільшує активність nNOS, що індукується збудженням NMDA-рецепторів.

NO відіграє істотне значення у виникненні й передачі болю у відповідь на запалення й ушкодження через свій вплив як на периферійних, так і центральних вузлах. Ензими NOS, експресовані в периферійному чутливому спинномозковому корінцевому ганглії і центральних нейронах спинного мозку, активуються протягом запалення і ушкодження. Важливість продукції NO у разі болю нейропатичного і запального характеру добре досліджена шляхом фармакологічних та генетичних наукових підходів.

Сенсибілізація центральних нейронів спинного мозку за допомогою NO сприяє гіперальгезії (збільшеній чутливості до больових стимулів), що була викликана запаленням і ушкодженням. Наприклад, інтратекальне введення L-аргініну (субстрату NO) індукує гіперальгезію, а інтратекальне введення блокаторів NOS або скевенджерів NO блокує NMDA-спричинену гіперальгезію і нейропатичний біль. Механізм дії NO на центральні нейрони спинного мозку для передачі болю в основному залежний від NO-cGMP-сигнального шляху.

Передбачається, що NО у високих концентраціях, як продукт суперстимуляції NMDA-рецепторів, збуджуючими амінокислотами може впливати на енкефалінергічні інтернейрони, які блокують вхід ноцицептивної інформації, — «контроль вхідних воріт». У зв’язку з цим інтенсивна патологічна стимуляція не контролюється нейронами заднього рогу, що веде до ще більшого ослаблення та дезінтеграції природної опіоїдергічної антиноцицептивної системи, розвитку опіатної толерантності.

Існуючі реципрокні взаємини в системі «морфін — оксид азоту» достатньо динамічні, і їх спрямованість залежить від відповідної просторової інформації. Антибольовий потенціал опіатів у перші години болю багато в чому визначається їх здатністю змінювати нітроксидпродукуючу функцію. Однак зміни, що виникають при хронічному застосуванні морфіну, в NMDA-нітроксидергічній системі визначають його наркогенний ефект і створюють передумови для формування толерантності й залежності.